Farmakologická charakteristika dexmedetomidínu a jeho aplikácia pri pooperačnom delíriu u starších pacientov

Pooperačné delírium označuje delírium, ktoré sa vyskytuje u pacientov po podstúpení chirurgických zákrokov. Jeho hlavnými charakteristikami sú poruchy úrovne vedomia a kognitívne poruchy s veľkými výkyvmi stavu a relatívne krátkym priebehom ochorenia. Dexmedetomidín (DEX) je nový typ sedatívneho hypnotického lieku, ktorý má účinky na inhibíciu sympatického nervového systému, sedáciu, miernu analgéziu, zníženie dávky anestetika a zníženie pooperačného delíria.

V posledných rokoch sa dexmedetomidín stále viac používa pri prevencii a liečbe pooperačného delíria (POD) u starších pacientov. Tento článok sumarizuje a sumarizuje farmakologické charakteristiky dexmedetomidínu a jeho súvisiace aplikácie pri pooperačnom delíriu u starších pacientov. Delírium je častou komplikáciou po veľkých operáciách. Podľa literárnych správ je incidencia pooperačného delíria u starších pacientov nad 65 rokov až 54,4 %, čo je výrazne viac ako závažné pooperačné komplikácie, akými sú infarkt myokardu a respiračné zlyhanie.

Výskyt pooperačného delíria môže mať na pacientov rad nežiaducich účinkov, vrátane predĺženého pobytu na JIS, zvýšených nákladov na hospitalizáciu, zvýšeného výskytu perioperačných komplikácií a dlhodobého poklesu kognitívnych funkcií. Dexmedetomidín je vysoko selektívny agonista α2-receptorov, ktorý môže pôsobiť na centrálny a periférny nervový systém, pričom má dobré protiúzkostné, sedatívne hypnotické, mierne analgetické a iné účinky. Sú široko používané v klinickej praxi ako sedatívne adjuvans na tracheálnu intubáciu u chirurgických pacientov, udržiavanie anestézie a mechanickú ventiláciu u pacientov na JIS.

Početná literatúra potvrdila, že dexmedetomidín má protizápalové a neuroprotektívne účinky, ktoré môžu účinne zmierniť cerebrálne ischemicko-reperfúzne poškodenie a znížiť výskyt pooperačného delíria. Nedávna štúdia zistila, že v placebom kontrolovanej štúdii dexmedetomidínu a fyziologického roztoku môže použitie dexmedetomidínu znížiť výskyt pooperačného delíria u starších pacientov podstupujúcich nekardiálny chirurgický zákrok o 50 % v porovnaní s kontrolnou skupinou. Tento článok sumarizuje sériu relevantných informácií o farmakologických charakteristikách hydrochloridu dexmedetomidínu a jeho aplikácii pri pooperačnom delíriu u starších pacientov s cieľom poskytnúť komplexnejšie poradenstvo v klinickej práci.

1. Pooperačné delírium

Pooperačné delírium je mozgová dysfunkcia spôsobená rôznymi faktormi, vrátane pokročilého veku, predoperačnej kognitívnej poruchy, komorbidít s inými ochoreniami a traumatického stresu, ktoré všetky môžu zvýšiť výskyt pooperačného delíria. Pooperačné delírium sa prejavuje hlavne ako porucha vedomia, porucha pozornosti a kognitívne poruchy. Jeho klinické prejavy majú dve odlišné charakteristiky, a to akútny nástup a kolísavý priebeh ochorenia. Akútny nástup sa týka náhleho nástupu symptómov v priebehu niekoľkých hodín alebo dní.

Kolísanie stavu sa týka symptómov, ktoré sa často objavujú, miznú, zhoršujú sa alebo zmierňujú v priebehu 24 hodín, s výraznými výkyvmi a prechodným obdobím bdelosti. Výskyt pooperačného delíria u starších pacientov je vysoký, ale klinické štúdie ukázali, že 40 % pooperačného delíria sa dá predísť. U pacientov, u ktorých sa už pooperačné delírium vyskytlo, treba dodržiavať zásadu včasnej detekcie a liečby s čo najväčšou snahou znížiť závažnosť delíria a skrátiť trvanie výskytu delíria. V súčasnosti neexistuje jasný konsenzus o patogenéze delíria. Široko študované a uznávané teórie zahŕňajú teóriu zápalovej reakcie, teóriu stresovej reakcie, teóriu cirkadiánneho rytmu a cholinergnú teóriu.

2. Farmakologická charakteristika dexmedetomidínu

Dexmedetomidín, chemický názov 4-[(1S)-1-(2,3-dimetylfenyl)etyl]-1H-imidazol, je pravotočivý enantiomér medetomidínu a je bežne používaným agonistom α2 adrenergných receptorov v klinickej praxi majú protiúzkostné, sedatívne, hypnotické a analgetické účinky.

2.1 Účinky na centrálny nervový systém: Sedatívne a hypnotické účinky dexmedetomidínu sa prejavujú jeho pôsobením na α2 receptory locus coeruleus mozgového kmeňa, ktoré vyvolávajú fyziologické spánkové reakcie. Analgetický účinok dexmedetomidínu sa dosahuje pôsobením na locus coeruleus, miechu a periférne orgány α Realizované prostredníctvom 2 receptorov.

Štúdia o operácii mozgového nádoru ukázala, že sedatívne a analgetické účinky dexmedetomidínu môžu znížiť rýchlosť metabolizmu mozgu a cerebrálny prietok krvi u pacientov s nádormi mozgu, znížiť intrakraniálny tlak, uľahčiť skorú extubáciu po operácii a tiež znížiť používanie anestetík a opioidov. . Okrem konvenčných sedatívnych, hypnotických, antiúzkostných a analgetických účinkov má dexmedetomidín aj určité neuroprotektívne účinky na mozog (mechanizmus neuroprotektívnych účinkov dexmedetomidínu bude podrobne rozvedený nižšie).

2.2 Účinky na dýchací systém: Dexmedetomidín má mierny účinok na dýchací systém, pričom má sedatívne a hypnotické účinky. Tento sedatívny a hypnotický účinok je podobný fyziologickému spánku a ventilačné zmeny sú tiež podobné normálnemu spánku, takže dochádza k menšiemu útlmu dýchania. V experimente, ktorý porovnával koncentrácie remifentanilu a dexmedetomidínu v krvi in ​​vivo, koncentrácia dexmedetomidínu v krvi dosiahla 2,4 μG/l, nepozoroval sa žiadny respiračný inhibičný účinok dexmedetomidínu. Dexmedetomidín však môže spôsobiť obštrukciu dýchacích ciest uvoľnením napätia hltanových svalov a pri klinickej liečbe je stále potrebné dôkladné sledovanie, aby sa predišlo nežiaducim udalostiam.

2.3 Účinky na kardiovaskulárny systém: Účinky dexmedetomidínu na kardiovaskulárny systém sa prejavujú najmä v spomalení srdcovej frekvencie a zníženej systémovej vaskulárnej rezistencii, čo vedie k zníženiu srdcového výdaja a hypotenzii. Účinok dexmedetomidínu na krvný tlak sa môže prejaviť ako obojsmerný účinok, pričom nízke koncentrácie dexmedetomidínu znižujú krvný tlak a vysoké koncentrácie dexmedetomidínu zvyšujú hypertenziu.

Najčastejšie nežiaduce reakcie dexmedetomidínu sú výskyt kardiovaskulárnych nežiaducich udalostí, najmä vrátane hypotenzie a bradykardie. Hlavným dôvodom je, že dexmedetomidín stimuluje srdcové α2 receptory a inhibuje sympatický nervový systém, čo vedie k reflexnej bradykardii a vzniku hypotenzie. Pri nežiaducich udalostiach, ako je hypotenzia a bradykardia spôsobená dexmedetomidínom, metódy liečby zahŕňajú najmä spomalenie alebo zastavenie infúzie lieku, urýchlenie náhrady tekutín, zdvihnutie dolných končatín a použitie vazopresorických liekov (ako je atropín a glukuróniumbromid). Okrem toho výskum zistil, že dexmedetomidín má tiež určitý ochranný účinok na ischemický myokard po oklúzii koronárneho prietoku krvi.

3. Aplikácia a nedostatky tradičných liekov pri pooperačnom delíriu u starších pacientov

3.1 Antipsychotiká: Predchádzajúce štúdie zistili, že nízke dávky haloperidolu môžu znížiť výskyt pooperačného delíria u starších pacientov na JIS. S rozvojom diagnostickej technológie a multicentrického rozsiahleho výskumu v posledných rokoch výsledky výskumu ukázali, že haloperidol nemôže znížiť výskyt delíria u kriticky chorých starších pacientov, ani nemôže zlepšiť krátkodobé prežitie starších pacientov. ktorí už zažili pooperačné delírium. Haloperidol má počas užívania nežiaduce reakcie na centrálny nervový systém a kardiovaskulárny systém, ako sú reakcie extravertebrálneho systému, predĺženie QT intervalu, arytmia, hypotenzia atď. Preto sa v klinickej praxi neodporúča používať tento typ lieku ako rutinný liek na prevenciu delíria.

3.2 Inhibítory cholínesterázy: Hoci viaceré štúdie preukázali koreláciu medzi cholinergným deficitom a delíriom, viaceré štúdie ukázali, že inhibítory cholínesterázy nemajú žiadny vplyv na prevenciu pooperačného delíria u starších pacientov. V súčasnosti sa použitie inhibítorov cholínesterázy v klinickej praxi neodporúča na prevenciu a liečbu pooperačného delíria u starších pacientov.

3.3 Benzodiazepínové lieky: Pri delíriu spôsobenom odvykaním od alkoholu alebo vysadením benzodiazepínových liekov sa tento liek môže použiť. U bežných pacientov s delíriom alebo u pacientov s vysokým rizikom delíria, ktorí nemajú abstinenčný alkohol alebo benzodiazepínové lieky, môže použitie tohto lieku zvýšiť riziko delíria. Preto sa neodporúča používať tento typ liekov na rutinnú liečbu delíria.

4. Aplikácia a výhody dexmedetomidínu pri pooperačnom delíriu u starších pacientov

4.1 Neuroprotekcia mozgu: Ako nový typ sedatív a hypnotika sa dexmedetomidín stále viac používa v klinickej praxi. Hoffman a kol. prvýkrát v pokusoch na zvieratách zistili, že dexmedetomidín má neuroprotektívny účinok na mozog, čo môže byť α 2-adrenergný antagonista atemizol reverzný. Randomizovaná dvojito zaslepená placebom kontrolovaná štúdia od Su et al. zistili, že profylaktické použitie nízkej dávky dexmedetomidínu (0-1 za hodinu) μG/kg môže účinne znížiť výskyt delíria u starších pacientov na JIS 7 dní po operácii.

Carrasco a kol. zistili, že v porovnaní s haloperidolom môže dexmedetomidín skrátiť dobu pobytu a znížiť výskyt delíria u pacientov bez mechanickej ventilácie na JIS. V súčasnosti existuje veľa štúdií o ochrannom mechanizme dexmedetomidínu na mozgové nervy. Veľký počet literatúry potvrdil, že dexmedetomidín má hlavne neuroprotektívne účinky na mozog inhibíciou sympatickej nervovej aktivity, znížením koncentrácie katecholamínov, inhibíciou uvoľňovania glutamátu a reguláciou bunkovej apoptózy.

4.1.1 Inhibícia aktivity sympatického nervového systému: zníženie koncentrácie katecholamínov: Dexmedetomidín môže inhibovať aktivitu sympatického nervového systému a priamo pôsobiť na bunkové telá a dendrity monoamínových neurónov v mozgu α 2 receptory znižujú uvoľňovanie katecholamínov z norepinefrínu nervových zakončení. Dexmedetomidín môže znížiť uvoľňovanie zápalových faktorov a cytokínov u endotoxínov indukovaných šokových potkanov inhibíciou sympatického nervového systému a znížením stresových reakcií v tele. Dexmedetomidín môže zmierniť vaskulárny spazmus spôsobený subarachnoidálnym krvácaním u králikov inhibíciou uvoľňovania katecholamínov v mozgovom tkanive a má ochranný účinok pri poranení mozgu.

4.1.2 Vyvážená koncentrácia vápenatých iónov: Inhibícia uvoľňovania glutamátu: Ischémia a hypoxia môžu spôsobiť uvoľňovanie excitačných aminokyselín (ako je glutamát) v mozgu. Vysoké koncentrácie glutamátu môžu spôsobiť nadmernú excitáciu N-metyl-D-aspartátových receptorov v neurónoch, čo vedie k prílivu iónov vápnika a aktivácii proteáz závislých od vápnika, čo spôsobuje poškodenie cytoskeletu a poškodenie voľnými radikálmi. Dexmedetomidín môže aktivovať presynaptickú membránu α 2-AR, inhibuje napäťovo riadené vápnikové kanály typu N a priamo inhibuje influx vápnikových iónov; Súčasne môže tiež otvárať smerom von draslíkové kanály, depolarizovať presynaptickú membránu, nepriamo inhibovať vtok iónov vápnika, a tak inhibovať uvoľňovanie glutamátu.

4.1.3 Regulácia bunkovej apoptózy: Bunková apoptóza je aktívna programovaná smrť mnohobunkových organizmov riadená viacerými génmi, najmä zahŕňajúcimi kaspázu-1, kaspázu-3 atď. Nezávislý experiment zistil, že dexmedetomidín môže inhibovať expresiu kaspázy-3, zabrániť jeho vplyvu na dlhodobú neurokognitívnu funkciu a zmierniť ischemicko-reperfúzne poškodenie v pľúcach potkanov.

4.2 Zníženie dávky anestetika: Dexmetomidín sa v klinickej praxi často používa ako anestetický doplnok a má synergický účinok s inhalačnými anestetikami, propofolom, midazolamom a opioidmi. Pri spoločnom použití môže znížiť dávkovanie iných anestetických liekov. Podľa správ z literatúry môžu inhalačné anestetiká, ako je sevofluran a izofluran, zvýšiť permeabilitu hematoencefalickej bariéry (BBB), čím podporujú výskyt a progresiu pooperačného delíria.

Dexmedetomidín aktivuje a2 receptory centrálneho nervového systému, môže zlepšiť dysfunkciu hypotalamo-hypofýzovej osi nadobličiek (HPA), oslabiť reakciu na stres a zmierniť poškodenie zmyslového a motorického systému po anestézii sevofluranom.

4.3 Udržiavanie hemodynamickej stability: Starší pacienti, najmä pacienti so sprievodnými ochoreniami, ako je hypertenzia a ischemická choroba srdca, by mali počas operácie venovať pozornosť udržiavaniu hemodynamickej stability, aby sa predišlo drastickým výkyvom krvného tlaku. Pri kraniotomickej chirurgii môže silná stimulácia bolesti aktivovať sympatický nervový systém, čo spôsobí výrazné zvýšenie krvného tlaku a intrakraniálneho tlaku. Výskum Sandersa et al. ukázal, že podávanie dexmedetomidínu pacientom v celkovej anestézii, ktorí podstupujú intrakraniálnu resekciu nádoru, môže znížiť závažné hemodynamické výkyvy počas kraniotómie, disekcie pokožky hlavy a iných procedúr, ako aj znížiť dávkovanie antihypertenzív.

5. Odporúčaná metóda a dávkovanie dexmedetomidínu pri pooperačnom delíriu u starších pacientov

Ukázalo sa, že intraoperačná adjuvantná sedácia aj pooperačná sedácia na JIS dexmedetomidínom znižujú výskyt pooperačného delíria u starších pacientov a skracujú trvanie pooperačného delíria. Európska únia schválila dexmedetomidín na sedáciu u dospelých pacientov. Najčastejšou nežiaducou reakciou na infúziu dexmedetomidínu je výskyt kardiovaskulárnych príhod, najmä vrátane hypotenzie a bradykardie. Pri klinickom použití je potrebné venovať zvýšenú pozornosť výskytu hypotenzie a bradykardie u pacientov. Hoci takéto situácie majú v klinickej praxi nízky výskyt, treba ich brať vážne a predchádzať im, aby sa predišlo zastaveniu srdca. U starších ľudí sa často znižuje funkcia obličiek. Pri použití dexmedetomidínu, ktorý sa vylučuje hlavne obličkami, treba zvážiť pomalú injekčnú záťaž 0,5 pre načasovanie μ G/kg, infúziu dlhšiu ako 10 minút alebo sa nepoužíva na prevenciu žiadna záťaž.